Os misteriosos desertossportingbet fora do arDNA que cientistas associam a doenças como câncer e Crohn:sportingbet fora do ar

Uma das maiores dificuldades é que muitos desses trechossportingbet fora do arDNA se encontram nos chamados desertos genéticos — trechos do genoma que, inicialmente, pareciam não conter nadasportingbet fora do arrelevante, mas apenas "lixo" genético que poderia ser desconsiderado.

Afinal, menossportingbet fora do ar2% do genoma humano é destinado à codificaçãosportingbet fora do argenes produtoressportingbet fora do arproteínas e grande parte dos 98% restantes não apresenta nenhum significado ou propósito óbvio.

"Você observa, 'oh, aqui está uma associação muito importante que aumenta o riscosportingbet fora do armuitas doenças diferentes' — mas, quando você realmente examina aquele trechosportingbet fora do arDNA, simplesmente não existe nada ali", explica o médico e cientista James Lee, responsável por um gruposportingbet fora do arpesquisa no Instituto Francis Crick,sportingbet fora do arLondres.

Por muitos anos, os desertos genéticos foram uma das áreas mais desconcertantes da ciência médica. Mas os cientistas estão lentamente acumulando informações sobre o seu propósito aparente e por que eles existem.

Recentemente, Lee e seus colegas do Instituto Crick publicaram uma nova pesquisa sobre um deserto genético específico, conhecido como chr21q22.

Os geneticistas conhecem este deserto genético há maissportingbet fora do aruma década, pois ele é associado a pelo menos cinco doenças inflamatórias diferentes. Elas variam desde a doença inflamatória intestinal até uma formasportingbet fora do arartrite espinhal chamada espondilite anquilosante.

Mas decifrar asportingbet fora do arfunção sempre se mostrou um objetivo inatingível.

Os cientistas do Instituto Crick conseguiram demonstrar, pela primeira vez, que o chr21q22 contém um amplificador — um segmentosportingbet fora do arDNA que pode regular genes próximos ou distantes, capazsportingbet fora do aracionar a quantidadesportingbet fora do arproteínas produzidas.

Lee se refere a este comportamento como um "dialsportingbet fora do arvolume".

Pesquisando mais a fundo, eles descobriram que esse amplificador só é ativosportingbet fora do arcertos glóbulos brancos do sangue, denominados macrófagos. Neles, o amplificador pode aumentar a atividadesportingbet fora do arum gene até então pouco conhecido, chamado ETS2.

Os macrófagos desempenham papel fundamental na limpeza das células mortas e no combate a micro-organismos nocivos. Mas, quando o corpo produz macrófagossportingbet fora do arquantidades excessivas, eles podem causar estragossportingbet fora do ardoenças inflamatórias ou autoimunes, invadindo tecidos afetados e secretando substâncias nocivas que os atacam.

O novo estudo demonstrou que, ao ser estimulado nos macrófagos, o ETS2 amplia virtualmente todas as suas funções inflamatórias. Lee o descreve como "orquestrador centralsportingbet fora do arinflamações".

"Sabemos há algum tempo que deveria haver algo no topo da pirâmide instruindo os macrófagos a se comportarem desta forma", explica ele. "Mas nunca soubemos o que seria. O mais interessante é que, se conseguirmos encontrar uma maneirasportingbet fora do aratingi-lo, poderemos ter uma nova formasportingbet fora do artratar essas doenças."

Mas, se os desertos genéticos são capazessportingbet fora do arcausar tantos danos, por que eles estão no nosso DNA?

Voltando no tempo, os colegassportingbet fora do arLee do Laboratóriosportingbet fora do arGenômica Antiga do Instituto Crick conseguiram demonstrar que a mutação causadorasportingbet fora do ardoenças no chr21q22 entrou no genoma humano pela primeira vezsportingbet fora do aralgum momento entre 500 mil e um milhãosportingbet fora do aranos atrás.

Esta mudança específica do nosso DNA é tão antiga que estava presente até mesmo no genoma dos neandertais, alémsportingbet fora do aralguns ancestrais do Homo sapiens.

Ocorre que o seu propósito original era ajudar o corpo a combater patógenos externos. Afinal, antes da invenção dos antibióticos, poder acionar rapidamente uma reação inflamatória amplificada por meio do ETS2 era extremamente útil.

"Nas primeiras duas horas depoissportingbet fora do arobservar a bactéria, ele aumenta a reação dos seus macrófagos", segundo Lee.

Por isso, o bloqueio completo do ETS2 poderia deixar os pacientes com doença inflamatória intestinal vulneráveis a infecções futuras. Mas Lee afirma que, quandosportingbet fora do aratividade é reduzidasportingbet fora do ar25% a 50%, ele parece ser capazsportingbet fora do aroferecer um profundo efeito anti-inflamatório, sem o riscosportingbet fora do ardeixar o paciente excessivamente imunossuprimido.

Esta teoria ainda precisa ser verificadasportingbet fora do arestudos clínicos, mas os pesquisadores demonstraram que os inibidoressportingbet fora do arMEK — uma classesportingbet fora do arsubstânciassportingbet fora do arcombate ao câncer que podem amortecer a sinalizaçãosportingbet fora do arETS2 — são capazessportingbet fora do arreduzir inflamações não apenassportingbet fora do armacrófagos, mas tambémsportingbet fora do aramostras do intestino retiradassportingbet fora do arpessoas com doença inflamatória intestinal.

Aparentemente, esta descoberta representa um novo caminho rumo a uma classe totalmente inovadorasportingbet fora do artratamentos para pacientes com doença inflamatória intestinal.

"Algumas dessas substâncias inibidorassportingbet fora do arMEK realmente têm efeitos colaterais e o que estamos tentando fazer agora é torná-las mais dirigidas e seguras", explica Lee, "para que, para doenças crônicas como a doença inflamatória intestinal, possamos realmente oferecer aos pacientes um medicamento que consiga interromper o processo inflamatório e, por fim, fazer com que eles se sintam muito melhor."

Agora, os pesquisadoressportingbet fora do arCrick voltamsportingbet fora do aratenção para as outras quatro doenças relacionadas ao deserto genético chr21q22. Seu objetivo é observar se a alteração da atividadesportingbet fora do arETS2 também pode ajudar a reduzir o excessosportingbet fora do arinflamação que parece conduzir esta condição.

"Uma das condições mais significativas é uma doença inflamatória do fígado chamada colangite esclerosante primária", segundo Lee.

"Trata-sesportingbet fora do aruma doença particularmente desagradável porque pode causar parada hepática, fazendo com que as pessoas precisemsportingbet fora do artransplante. Ela também pode apresentar risco muito mais altosportingbet fora do arcausar câncer do fígado e pode aparecersportingbet fora do arpessoas jovens."

"Atualmente, não existe um único medicamento que tenha demonstrado eficácia,sportingbet fora do arforma que temos muito pouco a oferecer aos pacientes", explica ele.

Do câncer ao lúpus

Os cientistas também preveem que o estudo dos desertos genéticos irá gerar informações vitais para melhorar a nossa compreensão dos diversos caminhos envolvidos no desenvolvimentosportingbet fora do artumores.

Como exemplo, os pesquisadores do câncer destacaram um deserto genético chamado 8q24.21, conhecido por contribuir para o câncer do colo do útero, pois o papilomavírus humano (a principal causa da doença) se insere naquela parte do genoma. Com isso, o vírus amplifica um gene chamado Myc, que é um conhecido causadorsportingbet fora do arcâncer.

Estudos indicam que a conexão entre o 8q24.21 e o Myc também pode participarsportingbet fora do aruma sériesportingbet fora do arcânceres do ovário, mama, próstata e colorretais.

Richard Houlston, do Institutosportingbet fora do arPesquisas sobre o Câncersportingbet fora do arLondres, afirma que diversas variantes genéticas identificadas como colaboradoras para o risco genéticosportingbet fora do armuitos tipos comunssportingbet fora do arcâncer foram encontradassportingbet fora do ardesertos genéticos. E o conhecimento desses genes alvo irá fornecer oportunidadessportingbet fora do ardescobertasportingbet fora do armedicamentos e prevenção do câncer.

Mas Houlston destaca que é mais difícil traduzir este conhecimentosportingbet fora do arnovos produtos terapêuticos para o câncer do que para a doença inflamatória intestinal, pois os tumores não são alvos estáticos — eles evoluem continuamente ao longo do tempo.

"Este é o desafio", segundo ele, "pois, no caso da doençasportingbet fora do arCrohn e outras condições intestinais, não há evolução."

James Lee é otimista. Ele acredita que o trabalho do Instituto Crick sobre a doença inflamatória intestinal irá fornecer um modelo para que os pesquisadores possam encontrar novas formassportingbet fora do arentender os caminhos envolvidossportingbet fora do artodos os tipossportingbet fora do ardoenças autoimunes e inflamatórias.

Os cientistas do instituto agora investigam outros desertos genéticos associados a condições como lúpus, uma doença que faz com que o sistema imunológico lesione os tecidos do corpo, gerando sintomas como cansaço e erupções cutâneas.

Outros centrossportingbet fora do arpesquisasportingbet fora do artodo o mundo, como a Universidade da Basileia, na Suíça, também examinam como mutações hereditárias isoladas nos desertos genéticos podem gerar doenças genéticas raras.

Três anos atrás, cientistas da Basileia descobriram como uma dessas mutações pode gerar o nascimentosportingbet fora do arbebês com malformações nos membros, devido aos seus efeitos reguladores sobre um gene próximo.

Lee prevê que a compreensão do papel dos desertos genéticos irá, por fim, ajudar a melhorar o processosportingbet fora do ardesenvolvimentosportingbet fora do armedicamentos, que é notoriamente ineficiente.

"Elaborar novos medicamentos para essas doenças é terrivelmente infrutífero", ele conta. "Apenas cercasportingbet fora do ar10% dos medicamentos que passam por estudos clínicos chegam a ser finalmente aprovados,sportingbet fora do arforma que 90% deles fracassam porque não melhoram as condições das pessoas."

"Mas, se você souber que asportingbet fora do armedicaçãosportingbet fora do ardesenvolvimento, na verdade, está seguindo um caminho sustentado pela genética, a possibilidadesportingbet fora do arque ela seja realmente aprovada é, pelo menos,sportingbet fora do artrês a cinco vezes maior."

Leia a versão original desta reportagem (em inglês) no site BBC Innovation.