KRAS, a proteína 'maldita' do câncer que é o alvo das pesquisas para tratamentos modernos:7games programa para abrir arquivo apk

Alvo prioritário por 40 anos

A proteína codificada por esse gene faz parte da família das oncoproteínas RAS (HRAS, NRAS e KRAS). Das três, a KRAS é a que se encontra mutada7games programa para abrir arquivo apkforma mais frequente no câncer: está presente7games programa para abrir arquivo apkaproximadamente 17games programa para abrir arquivo apkcada 4 pacientes.

Por esta razão, tem sido um dos principais alvos terapêuticos no combate a esta doença desde a7games programa para abrir arquivo apkdescoberta7games programa para abrir arquivo apk1982.

As mutações na proteína KRAS se concentram7games programa para abrir arquivo apkuma7games programa para abrir arquivo apksuas moléculas constituintes, o aminoácido 12 — embora também possa ocorrer no 13 e no 61 —, e desencadeiam a ativação permanente da proteína.

Como consequência, são ativadas mais7games programa para abrir arquivo apk10 cascatas7games programa para abrir arquivo apksinalização envolvidas na proliferação tumoral e na metástase.

Desde7games programa para abrir arquivo apkdescoberta, foram estudadas várias estratégias para tentar bloquear a atividade do KRAS mutante, mas fazer isso7games programa para abrir arquivo apkforma direta tem revelado uma grande complexidade, tanto pelas características da própria proteína quanto pela alta toxicidade gerada pelos medicamentos.

Por isso, a aprovação dos inibidores7games programa para abrir arquivo apkKRAS como tratamento é aguardada há quatro décadas.

Finalmente chegam as primeiras drogas

Em maio7games programa para abrir arquivo apk2021, o primeiro inibidor7games programa para abrir arquivo apkKRAS recebeu a aprovação da FDA, órgão regulador7games programa para abrir arquivo apkalimentos e medicamentos dos EUA

Ele atua especificamente contra a mutação KRASG12C para o tratamento do câncer7games programa para abrir arquivo apkpulmão e recebeu o nome comercial7games programa para abrir arquivo apkSotorasib (AMG510).

Meses depois,7games programa para abrir arquivo apkjaneiro7games programa para abrir arquivo apk2022, a Agência Europeia7games programa para abrir arquivo apkMedicamentos (EMA, na sigla7games programa para abrir arquivo apkinglês) também aprovou o Sotorasib.

Além disso, a FDA está avaliando a aprovação7games programa para abrir arquivo apkoutro inibidor contra a mesma mutação, o Adagrasib (MRTX 849), que poderia ser comercializado7games programa para abrir arquivo apkbreve.

A mutação G12C (que consiste na alteração do aminoácido glicina na posição 12 por uma cisteína) é a mais frequente7games programa para abrir arquivo apkpacientes com câncer7games programa para abrir arquivo apkpulmão7games programa para abrir arquivo apkcélulas não pequenas com KRAS mutado, que representam aproximadamente 13%7games programa para abrir arquivo apktodos os pacientes com esse tipo7games programa para abrir arquivo apkcâncer.

Também está presente7games programa para abrir arquivo apkalguns pacientes com câncer colorretal e7games programa para abrir arquivo apkpâncreas, embora7games programa para abrir arquivo apkuma porcentagem muito menor.

Atualmente, existem mais7games programa para abrir arquivo apk100 ensaios clínicos7games programa para abrir arquivo apkpacientes com câncer7games programa para abrir arquivo apkpulmão e colorretal para testar drogas que bloqueiam o KRAS ou as proteínas relacionadas à7games programa para abrir arquivo apkatividade.

Um dos alvos importantes para deter o efeito dessa oncoproteína é o receptor do fator7games programa para abrir arquivo apkcrescimento epidérmico (EGFR, na sigla7games programa para abrir arquivo apkinglês), que é o mitógeno responsável pela ativação do KRAS. Em outras palavras, o sinal que ativa a proteína.

Alvos alternativos

Apesar7games programa para abrir arquivo apka proteína KRAS mutada ter sido um alvo difícil do ponto7games programa para abrir arquivo apkvista farmacológico — chegando a ser considerada inacessível por várias décadas —, as proteínas relacionadas à7games programa para abrir arquivo apkativação têm sido objeto7games programa para abrir arquivo apknumerosos estudos como alvos alternativos e mais acessíveis.

Esses trabalhos permitiram ampliar o arsenal7games programa para abrir arquivo apkdrogas experimentais para inibir essa oncoproteína tão letal e seus colaboradores.

1. Inibidores7games programa para abrir arquivo apkproteínas envolvidas na ativação do KRAS. SHP2 é uma fosfatase (um tipo7games programa para abrir arquivo apkenzima) conhecida por promover a sobrevivência7games programa para abrir arquivo apkcélulas tumorais.

Embora os inibidores desenvolvidos contra essa molécula tenham mostrado eficácia limitada como tratamento único,7games programa para abrir arquivo apkcombinação com terapias direcionadas a outras proteínas permitiu melhorar7games programa para abrir arquivo apkeficácia.

Outra molécula7games programa para abrir arquivo apkestudo é a SOS1, que tem papel fundamental na ativação do KRAS. Sua inibição diminuiria a atividade da proteína e favoreceria a remissão do crescimento tumoral.

2. Inibidores7games programa para abrir arquivo apkproteínas ativadas por KRAS. O KRAS ativa as vias7games programa para abrir arquivo apksinalização celular que permitem que as células tumorais sobrevivam, proliferem e invadam outros tecidos (metástase).

O bloqueio dessas vias mediante a inibição7games programa para abrir arquivo apkalgumas das proteínas envolvidas, como ERK ou mTOR, poderia permitir o controle da atividade pró-tumoral do KRAS.

Em outras palavras, se atacarmos os diretores ou mensageiros do KRAS, poderíamos anular seu efeito. Mas, assim como nos filmes7games programa para abrir arquivo apkação, quando o protagonista tenta desarmar uma bomba, é preciso tomar cuidado com o fio que vai ser cortado.

Bloquear as proteínas envolvidas na sinalização do KRAS pode ter efeitos colaterais importantes, uma vez que essas proteínas também são relevantes7games programa para abrir arquivo apkoutros processos fisiológicos.

A luta continua

O principal desafio atual é melhorar a eficácia dos inibidores já desenvolvidos.

A combinação entre eles, ou com diferentes drogas antitumorais, poderia ajudar não só a desenvolver terapias mais eficientes, como também a evitar a resistência a drogas que acontece quando se usa um único agente terapêutico.

Outro desafio fundamental é buscar novos inibidores que permitam silenciar o KRAS, independentemente7games programa para abrir arquivo apksua mutação específica.

Uma das estratégias terapêuticas mais promissoras é a imunoterapia — ou seja, o uso do próprio sistema imunológico do paciente para atacar as células tumorais que carregam uma ou várias mutações.

É o caso das vacinas, que também trabalhamos7games programa para abrir arquivo apknosso grupo7games programa para abrir arquivo apkpesquisa, ou da terapia com células T (CART), ou seja, glóbulos brancos do paciente reprogramados para atacar seletivamente as células malignas.

E, finalmente, a terapia genética usando a tecnologia CRISPR/Cas9, destinada a silenciar ou reparar o gene mutado, também poderia encurralar essa oncoproteína tão evasiva.

O desenvolvimento7games programa para abrir arquivo apkdrogas eficazes para bloquear o KRAS e as vias7games programa para abrir arquivo apksinalização relacionadas será um marco muito importante no tratamento7games programa para abrir arquivo apkmuitos tumores.

Poderia até curar alguns tipos7games programa para abrir arquivo apkcâncer que atualmente têm um prognóstico ruim, como o7games programa para abrir arquivo apkpâncreas.

*Rosana Simón Vázquez é doutora7games programa para abrir arquivo apkbioquímica e biologia molecular. Pesquisadora na área7games programa para abrir arquivo apknanomedicina e imunologia na Universidade7games programa para abrir arquivo apkVigo, na Espanha.

Lara Diego González é pesquisadora7games programa para abrir arquivo apkapoio à pesquisa. Grupo7games programa para abrir arquivo apkTransplante e Autoimunidade do Hospital Universitário Marqués7games programa para abrir arquivo apkValdecillay, na Espanha.

Este artigo foi publicado originalmente no site7games programa para abrir arquivo apknotícias acadêmicas The Conversation e republicado aqui sob uma licença Creative Commons. Leia aqui a versão original (em espanhol).

- Este texto foi publicado7games programa para abrir arquivo apkhttp://vesser.net/geral-64102626