A polêmica teoria que liga infecções a Alzheimer:jogo de aposta da blaze

Podemos estar testemunhando uma revolução similar na nossa compreensão do maljogo de aposta da blazeAlzheimer. O estilojogo de aposta da blazevida e fatores genéticos certamente participam do desenvolvimento da doença. Mas parece cada vez mais possível que alguns vírus e bactérias comuns - similares aos que causam aftas e periodontite - possam, a longo prazo, causar a mortejogo de aposta da blazetecido neural e o contínuo declínio cognitivo. Se isso for confirmado, as infecções podem ser uma das principais causas da demência.

Como ocorreu com a teoria dos germes causadoresjogo de aposta da blazeúlceras e câncer, esta hipótese já foi considerada uma espéciejogo de aposta da blazeheresia - mas uma sériejogo de aposta da blazedescobertas irrefutáveis despertou o interesse pela contribuição dos micróbios para a demência.

"Existe uma quantidade muito maiorjogo de aposta da blazeestudos sendo realizados agora,jogo de aposta da blazecomparação com apenas cinco anos atrás", afirma Ruth Itzhaki, professora emérita da Universidadejogo de aposta da blazeManchester, no Reino Unido, que passou três décadas pesquisando a influência das infecções sobre o maljogo de aposta da blazeAlzheimer.

A hipótese inspirou o teste clínicojogo de aposta da blazeum medicamento que poderá combater a infecção antes que ela assole o cérebro, o que reduz radicalmente o riscojogo de aposta da blazesenilidadejogo de aposta da blazeidade avançada. E podem surgir muitos outros tratamentos novosjogo de aposta da blazebreve.

Mas essa nova compreensão do maljogo de aposta da blazeAlzheimer poderá ainda demorar para vir. Existem muitas formasjogo de aposta da blazedemência, mas Alzheimer representa 60-70% dos casos. Em todo o mundo, isso representa cercajogo de aposta da blazesete milhõesjogo de aposta da blazenovos diagnósticos todos os anos,jogo de aposta da blazepessoas que precisam desesperadamentejogo de aposta da blazenovos tratamentos para retardarjogo de aposta da blazedebilitação.

O nome da doença é uma homenagem ao médico alemão Alois Alzheimer. Em 1906, ele observou o acúmulojogo de aposta da blazeplacas no cérebrojogo de aposta da blazeuma mulher com 55 anosjogo de aposta da blazeidade, Auguste Deter, que sofriajogo de aposta da blazeperdajogo de aposta da blazememória, problemasjogo de aposta da blazelinguagem e comportamento imprevisível.

Sabemos agora que essas placas são compostasjogo de aposta da blazeuma proteína chamada beta-amiloide. Acredita-se que as placas sejam tóxicas para as células cerebrais e dificultem as conexões sinápticas importantes para a sinalização neural. O acúmulojogo de aposta da blazeplacasjogo de aposta da blazebeta-amiloide pode também causar acúmulo entre as célulasjogo de aposta da blazeemaranhadosjogo de aposta da blazeoutra proteína, tau, que pode causar a morte dos neurônios e é aparentemente acompanhada por inflamações disseminadas no cérebro, que aumentam as lesões.

A "hipótesejogo de aposta da blazebeta-amiloide" inspirou incontáveis tentativasjogo de aposta da blazedrogas destinadas a decompor essas placas tóxicas. Mas essas pesquisas terminaramjogo de aposta da blazemuitas desilusões, sem produzir as melhorias desejadas do prognóstico dos pacientes.

Isso levou algumas pessoas a se perguntar se a hipótesejogo de aposta da blazebeta-amiloide poderia estar omitindo alguma parte importante da história. "As placas observadas por Alzheimer são a manifestação da doença e não a causa", afirma o cientista geriatra Tamas Fulop, da Universidadejogo de aposta da blazeSherbrooke, no Canadá.

Os cientistas que estudam o maljogo de aposta da blazeAlzheimer também vêm se esforçando para explicar por que algumas pessoas desenvolvem a doença e outras, não. Estudos genéticos demonstram que a presençajogo de aposta da blazeuma variante genética - APOE4 - pode aumentar enormemente as possibilidadesjogo de aposta da blazealguém acumular as placasjogo de aposta da blazeamiloide e desenvolver a doença. Mas a variante genética não define o destinojogo de aposta da blazeuma pessoa, pois muitos podem ser portadoresjogo de aposta da blazeAPOE4 sem sofrer neurodegeneração significativa.

Deve haver fatores ambientais necessários para detonar a bomba-relógio genética, ativando o acúmulo das placas tóxicas e dos emaranhadosjogo de aposta da blazeproteínas.

Evidências precoces

Alguns micróbios poderão agir como gatilhos? Esta é a premissa central da hipótesejogo de aposta da blazeinfecção.

Itzhaki saiu na frente com seus exames sobre a participação do vírus da herpes simples (HSV1), que é mais conhecido por causar aftas na pelejogo de aposta da blazevolta da boca. É importante observar que esse vírus é conhecido por permanecer dormente por anos, até que épocasjogo de aposta da blazeestresse ou problemasjogo de aposta da blazesaúde causemjogo de aposta da blazereativação - gerando um novo surto das bolhas características.

Embora se soubesse há muito tempo que esse vírus poderia infectar o cérebro - gerando um inchaço perigoso conhecido como encefalite, que exige tratamento imediato -, acreditava-se que fosse um evento muito raro. Até que, no início dos anos 1990, os examesjogo de aposta da blazetecidos post-mortem realizados por Itzhaki revelaram que uma quantidade surpreendentejogo de aposta da blazepessoas exibiu sinaisjogo de aposta da blazeHSV1 no seu tecido neural, sem que elas tenham sofridojogo de aposta da blazeencefalite.

É importante observar que o vírus não parecia ser um risco para pessoas não portadoras da variante genética APOE4, pois a maioria delas não desenvolvia a demência. Nem a presençajogo de aposta da blazeAPOE4 fazia muita diferença para o risco das pessoas sem a infecção. Na verdade, comprovou-se que o importante era a combinaçãojogo de aposta da blazeambos.

De forma geral, Itzhaki estima que os dois fatoresjogo de aposta da blazerisco aumentemjogo de aposta da blaze12 vezes a probabilidadejogo de aposta da blazeuma pessoa desenvolver Alzheimer,jogo de aposta da blazecomparação com as pessoas que não possuem a variante genética ou a infecção latente no cérebro.

Itzhaki formulou a hipótesejogo de aposta da blazeque isso se devia à reativação repetida do vírus latente - que,jogo de aposta da blazecada episódio, invade o cérebro e,jogo de aposta da blazealguma forma, aciona a produçãojogo de aposta da blazebeta-amiloide, até que,jogo de aposta da blazealgum momento, as pessoas começam a exibir o declínio cognitivo que marca o início da demência. "Acho que é preciso haver a ativação repetida e os danos acumulados para explicar o transcurso da doença a longo prazo", segundo ela.

Itzhaki afirma que suas descobertas receberam alto graujogo de aposta da blazeceticismojogo de aposta da blazeoutros cientistas. "Enfrentamos enormes dificuldades para publicá-las", segundo ela. Itzhaki conta que muitos consideraram que os experimentos estavam contaminadosjogo de aposta da blazealguma forma, gerando resultados ilusórios. Mas ela havia tomado os cuidados necessários para evitar essa possibilidade e a relação aparente entre as infecções com HSV1 e o maljogo de aposta da blazeAlzheimer foi posteriormente reproduzidajogo de aposta da blazediversas populações diferentes.

Um documento publicadojogo de aposta da blaze2021 examinou gruposjogo de aposta da blazepessoas nas cidades francesasjogo de aposta da blazeBordeaux, Dijon, Montpellier ejogo de aposta da blazeáreas rurais da França. Rastreando-se certos anticorpos, foi possível detectar quem havia sido infectado pelo vírus da herpes simples.

Os pesquisadores concluíram que a infecção praticamente triplicou o riscojogo de aposta da blazedesenvolvimentojogo de aposta da blazemaljogo de aposta da blazeAlzheimerjogo de aposta da blazeportadoresjogo de aposta da blazeAPOE4 ao longojogo de aposta da blazeum períodojogo de aposta da blazeacompanhamentojogo de aposta da blazesete anos - mas não causou efeitos sobre as pessoas que não eram portadoras do gene.

"O vírus da herpes somente conseguiu produzir efeitos prejudiciais na presençajogo de aposta da blazeAPOE4", afirma Catherine Helmer, da Universidadejogo de aposta da blazeBordeaux, na França, que conduziu a pesquisa.

Mas, até o momento, a evidência mais convincente da hipótesejogo de aposta da blazeinfecção surgiu com um grande estudo realizadojogo de aposta da blazeTaiwan e publicadojogo de aposta da blaze2018, que examinou o progressojogo de aposta da blaze8.362 pessoas portadoras do vírus da herpes simples.

Basicamente, alguns dos participantes receberam drogas antivirais para tratar a infecção. Como previsto pela hipótesejogo de aposta da blazeinfecção, esse procedimento reduziu o riscojogo de aposta da blazedemência. De forma geral, as pessoas que tomaram a medicação a longo prazo apresentaram probabilidade cercajogo de aposta da blaze90% menorjogo de aposta da blazedesenvolvimentojogo de aposta da blazedemência ao longo do períodojogo de aposta da blazeestudojogo de aposta da blaze10 anos que os participantes que não haviam recebido tratamento parajogo de aposta da blazeinfecção.

"Esse resultado é tão surpreendente que é difíciljogo de aposta da blazeacreditar", afirma Anthony Komaroff, professor da Faculdadejogo de aposta da blazeMedicinajogo de aposta da blazeHarvard e médico sênior no Hospital Brigham e Womenjogo de aposta da blazeBoston, nos Estados Unidos, que analisou recentemente o estado atual das pesquisas sobre a hipótesejogo de aposta da blazeinfecção para a revista da Associação Médica Norte-Americana.

Ele permanece cauteloso para não confiar excessivamentejogo de aposta da blazenenhum estudo isolado, mas agora está convencidojogo de aposta da blazeque a ideia precisa receber mais atenção. "É um resultado tão dramático que precisa ser seriamente considerado", afirma ele.

Komaroff não conhece objeções à teoria. "Nunca ouvi nenhuma e nem mesmo os principais especialistasjogo de aposta da blazeAlzheimer do mundo, que têm dúvidas sobre a hipótesejogo de aposta da blazeinfecção, oferecem alguma razão para que ela seja considerada um absurdo", afirma ele. Simplesmente precisamosjogo de aposta da blazemais estudos que forneçam evidências diretas dessa correlação, segundo ele, para poder convencer os céticos.

À medida que crescia o interesse pela hipótesejogo de aposta da blazeinfecção, os cientistas começaram a pesquisar se outros patógenos poderiam desencadear reações similares - com conclusões fascinantes.

Um estudojogo de aposta da blaze2017 sugeriu que o vírus responsável pela herpes-zóster e pela catapora pode aumentar moderadamente o riscojogo de aposta da blazemaljogo de aposta da blazeAlzheimer. Existem também evidênciasjogo de aposta da blazeque Porphyromonas gingivalis - a bactéria responsável pela periodontite - pode acionar o acúmulojogo de aposta da blazebeta-amiloide, o que pode explicar por que más condiçõesjogo de aposta da blazesaúde dental podem prever o declínio cognitivo das pessoasjogo de aposta da blazeidade avançada.

E até alguns fungos podem penetrar no cérebro e acionar a neurodegeneração. Se o papel desses micróbios como causadores da doença for confirmado, cada descoberta poderá inspirar novos tratamentos.

Os cientistas que estudam a hipótesejogo de aposta da blazeinfecção também começaram a pesquisar explicações dos mecanismos fisiológicos. Suas explicações baseiam-se na descoberta surpreendentejogo de aposta da blazeque beta-amiloide pode agir como uma espéciejogo de aposta da blazemicrobicida que combate os patógenos no cérebro.

Estudosjogo de aposta da blazeFulop e outros demonstram, por exemplo, que a proteína pode ligar-se à superfície do vírus da herpes simples, o que aparentemente captura o patógenojogo de aposta da blazeuma redejogo de aposta da blazefibras minúsculas e evita que ele se conecte às células.

A curto prazo, isso poderá ser muito vantajoso, evitando que a infecção saiajogo de aposta da blazecontrole e apresente risco imediato à vida das pessoas. Mas, se o patógeno for reativado repetidamentejogo de aposta da blazeépocasjogo de aposta da blazetensão, poderá haver acúmulojogo de aposta da blazebeta-amiloide nas placas tóxicas, lesionando as células que se destina a proteger.

A forma como a variante genética APOE4 se enquadra nesse processo permanece desconhecida. Talvez ela altere a susceptibilidade das nossas células a infecções. Ou talvez ela impeça a limpeza e o reparo dos danos neurais após a desativação do patógeno. De qualquer forma, a consequência seria o aumento da degeneração neural.

Pode parecer estranho que os seres humanos tenham evoluído um sistemajogo de aposta da blazedefesa capazjogo de aposta da blazecontra-atacar dessa forma. Mas o riscojogo de aposta da blazedesenvolver Alzheimerjogo de aposta da blazeidade avançada - depois que já tivemos a possibilidadejogo de aposta da blazereproduzir-nos - teria sido muito menos importante para a sobrevivência da nossa espécie que o risco imediatojogo de aposta da blazeuma infecção cerebral completa durante a nossa juventude.

"Se a beta-amiloide foi conservada na evolução, provavelmente ela tem alguma função favorável à preservação da espécie - e a proteção contra infecções no cérebro certamente pode ser essa função", afirma Komaroff. Podemos agora estar convivendo com as consequênciasjogo de aposta da blazeum compromisso entre a proteção imediata a curto prazo e o riscojogo de aposta da blazedoenças crônicas a longo prazo.

Ameaça dupla

Durante a atual pandemia, alguns cientistas começaram a preocupar-se com a possibilidadejogo de aposta da blazeaumento do riscojogo de aposta da blazedemência pelo coronavírus.

Cientistas da Faculdadejogo de aposta da blazeMedicina Monte Sinai,jogo de aposta da blazeNova York, nos Estados Unidos, advertiram na publicação Journal of Alzheimer's Diseasejogo de aposta da blaze2020 que "é possível que venha a existir uma população com predisposição desconhecida à neurodegeneração devido ao ingresso silencioso do vírus no cérebro".

Até o momento, existem alguns sinaisjogo de aposta da blazeque infecções pela covid-19 podem causar lesões neurais. Em um recente encontro da organização norte-americana Alzheimer's Association, por exemplo, pesquisadores apresentaram uma análisejogo de aposta da blazeamostrasjogo de aposta da blazesangue retiradasjogo de aposta da blazepacientes sem outros problemasjogo de aposta da blazesaúde, recuperando-sejogo de aposta da blazecovid-19. Eles encontraram altos níveisjogo de aposta da blazesubstâncias que frequentemente acompanham o desenvolvimentojogo de aposta da blazemaljogo de aposta da blazeAlzheimer.

Esta poderá ser mais uma consequência da invasão geral no corpo, incluindo o aumento das inflamações decorrentes da doença. Mas alguns estudos com animais e análisesjogo de aposta da blazeautópsias humanas sugerem que o coronavírus pode invadir o cérebro. E experimentosjogo de aposta da blazelaboratório indicam que essa infecção, porjogo de aposta da blazevez, pode acionar lesões neurais.

Em um estudo surpreendente, Jay Gopalakrishnan, da Universidade Heinrich-Heinejogo de aposta da blazeDusseldorf, na Alemanha, e seus colegas criaram uma sériejogo de aposta da blaze"organoides cerebrais" - tecido cerebraljogo de aposta da blazeminiatura, cultivadojogo de aposta da blazelaboratório - e os expuseram ao vírus. Eles observaram notáveis mudanças das proteínas tau, que são associadas ao maljogo de aposta da blazeAlzheimer, e aumento da morte neuronal, após a infecção com o vírus.

Essas descobertas despertaram o alarme para Tamas Fulop. "O Sars-Cov-2 pode agir exatamente como o HSV-1", defende ele. Mas outros - incluindo Gopalakrishnan - são mais cautelosos. "Demonstramos que o vírus pode infectar neurônios humanos e causar algum tipojogo de aposta da blazetensão neuronal", afirma ele. "E isso pode ter efeitos inesperados." Mas muitas outras pesquisas serão necessárias para determinar os riscosjogo de aposta da blazedoenças neurológicas a longo prazo.

Três décadas após suas pesquisas iniciais, Ruth Itzhaki espera que possamos agora ver o desenvolvimentojogo de aposta da blazemais testes clínicosjogo de aposta da blazenovos tratamentos,jogo de aposta da blazeuma tentativajogo de aposta da blazereproduzir as observaçõesjogo de aposta da blazepacientesjogo de aposta da blazeHSV1 que receberam medicação antiviraljogo de aposta da blazeTaiwan.

Um estudojogo de aposta da blazeNova York, nos Estados Unidos, já está pesquisando o usojogo de aposta da blazevalaciclovir - uma medicaçãojogo de aposta da blazecombate à herpes -jogo de aposta da blazepacientes com maljogo de aposta da blazeAlzheimer leve. Os participantes devem passar por uma sériejogo de aposta da blazetestes cognitivos depoisjogo de aposta da blaze52 e 78 semanas. Se os que receberam a substância sofrerem declíniojogo de aposta da blazecognição mais lento que os que receberam placebo, o teste fornecerá evidências convincentes da eficácia do tratamento - e da hipótesejogo de aposta da blazeinfecção,jogo de aposta da blazeforma mais ampla. "É o primeiro teste desse tipo", segundo Itzhaki.

Se realmente for comprovado que as drogas antivirais são eficazes, elas poderão fornecer proteção para uma quantidade enormejogo de aposta da blazepessoas. Itzhaki calcula que cercajogo de aposta da blaze18% das pessoas com 30 a 40 anosjogo de aposta da blazeidade são portadoras da variante genética APOE4 e também possuem infecçãojogo de aposta da blazeHSV1 latente, o que as colocajogo de aposta da blazerisco muito maiorjogo de aposta da blazeAlzheimer nas próximas décadas.

O sucesso das drogas contra a herpes poderá também estimular esforçosjogo de aposta da blazetratamento dos diversos outros tiposjogo de aposta da blazeinfecção que podem contribuir para o riscojogo de aposta da blazeAlzheimerjogo de aposta da blazecertos pacientes. E, eventualmente, os médicos podem ser capazesjogo de aposta da blazemelhor selecionar as pessoasjogo de aposta da blazeacordo com os vários micróbios diferentes que elas podem ter no cérebro - e controlar as infecções antes que elas tenham tempojogo de aposta da blazecausar danos mais sérios.

Durante nossa conversa, Itzhaki expressou repetidamentejogo de aposta da blazefrustração pelo progresso não ter vindo mais cedo. Se esses tratamentos ajudassem uma parcela dos sete milhõesjogo de aposta da blazepessoas que desenvolvem maljogo de aposta da blazeAlzheimer todos os anos, haveria um enorme impacto sobre a saúde mundial.

"Depoisjogo de aposta da blaze30 anosjogo de aposta da blazedificuldades para obter financiamento e publicação, fico muitas vezes surpresa ao ver quantas pessoas poderiam ter se beneficiado se esses tratamentos fossem testados mais cedo", afirma ela. "Isso me toca profundamente."

*David Robson é escritorjogo de aposta da blazeciências residentejogo de aposta da blazeLondres. O seu próximo livro, O efeito da expectativa: como o seu pensamento pode transformar ajogo de aposta da blazevida (em tradução livre do inglês) será publicado pela editora britânica Canongate/Henry-Holt no iníciojogo de aposta da blaze2022. Sua conta no Twitter é @d_a_robson.

Leia a íntegra desta reportagem (em inglês) no site BBC Future.

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