Por que desenvolver uma vacina é tão complexo — e nem sempre factível:caught up bet plus cast

Muito disso tem a ver com o fatocaught up bet plus castque o desenvolvimentocaught up bet plus castum imunizante é processo demorado e caro. O pesquisador Luiz Carlos Dias, professor titular do Institutocaught up bet plus castQuímica, da Universidade Estadualcaught up bet plus castCampinas (Unicamp), explica que as candidatas a vacinas devem passar inicialmente pela fase pré-clínicacaught up bet plus castmodeloscaught up bet plus castanimais, como ratos, camundongos e macacos, para testar segurança e se produzem alguma resposta imunológicacaught up bet plus castdefesa.

As três fases

Se aprovadas, passam por avaliaçãocaught up bet plus casttestes clínicoscaught up bet plus castseres humanos, primeirocaught up bet plus castfase 1,caught up bet plus castpequeno grupocaught up bet plus castvoluntários saudáveis, no qual se avalia a segurança, se causa algum tipocaught up bet plus castefeito colateral adverso e a imunogenicidade, ou seja, a capacidadecaught up bet plus castgerar imunização. Se bons resultados são obtidos, segue para estudo clínicocaught up bet plus castfase 2, com centenascaught up bet plus castparticipantes, coletando informações sobre segurança, doses, horários, modoscaught up bet plus castadministração e imunogenicidade.

Se aprovadas, seguem para a fase 3, num universo maiorcaught up bet plus castpessoas, com milharescaught up bet plus castindivíduoscaught up bet plus castvários países, "Esta etapa fornece resposta definitiva da eficácia,caught up bet plus castproteção e segurança", explica Dias. "Se a vacina se mostra segura e eficiente, é aprovada e após registro na Agência Nacionalcaught up bet plus castVigilância Sanitária (Anvisa), pode ser produzidacaught up bet plus castlarga escala no Brasil e distribuída para a população. Isso leva tempo, no entanto. A da caxumba, por exemplo, foi uma das mais rápidas desenvolvidas até hoje e demorou 4 anos."

De acordo com Silva, no rol das doenças negligenciadas estão, principalmente, as tropicais (zika, dengue, Chagas, chikungunya e malária, por exemplo), que acometem populações pobres, principalmentecaught up bet plus castpaíses economicamente frágeis. "Se não tem retorno financeiro (mercado) a indústria não terá o apelo comercial para justificar o desenvolvimento e, neste caso, o investimento na pesquisa dependecaught up bet plus castrecursoscaught up bet plus castpaíses desenvolvidos (que tem outros focos),caught up bet plus castinstituições filantrópicas e dos países acometidos que não têm recursos,caught up bet plus castfato, ou não têm interesse (incluo o Brasil aqui)", diz. "Ou seja, fica praticamente inviável."

Sem vacina contra a Aids

Quanto aos obstáculos biológicos, um exemplo muito ilustrativo é o caso da aids. Em abrilcaught up bet plus cast1984, pouco depois do surgimento da doença, autoridades da áreacaught up bet plus castsaúde do Estados Unidos anunciaram que uma vacina para prevenir a disseminação do vírus HIV, o agente causador da enfermidade, estaria pronta dali a dois anos. Como se sabe, maiscaught up bet plus cast36 anos depois tal imunizante ainda não existe, apesar dos esforçoscaught up bet plus castcientistas do mundo inteiro durante todo esse período.

Para o médico Paulo Sérgio Ramoscaught up bet plus castAraújo, professor adjuntocaught up bet plus castDoenças Infecciosas e Parasitarias, da Faculdadecaught up bet plus castMedicina da Universidade Federalcaught up bet plus castPernambuco (UFPE), nas últimas três décadas, muito se avançou, mas talvez ainda se esteja distantecaught up bet plus castuma vacina que tenha efeito protetor contra o HIV.

"Esta dificuldade é multifatorial, mas se deve principalmente à complexidade deste vírus que possui uma grande capacidade adaptativa,caught up bet plus castforma que alterações nas suas proteínas, codificadas por mutações genéticas, colocam obstáculo na obtençãocaught up bet plus castuma eficaz", explica, "Em contrapartida, todos os testes realizados até agora fizeram a ciência compreender vários mecanismos da vacinologia e que tem contribuído muito para a medicina."

Dias explica que as vacinas usam um antígeno (proteína), que é uma substância estranha ao corpo e que desencadeia uma resposta imunológica, que é a produçãocaught up bet plus castanticorpos e/oucaught up bet plus castcélulas citotóxicas (que matam células infectadas). "No casocaught up bet plus castvírus, nós precisamoscaught up bet plus castanticorpos chamados neutralizantes, que, como o nome diz, o neutralizam e o impedemcaught up bet plus castentrar nas células", diz.

Mas também é necessário uma resposta celular, produzindo células citotóxicas (linfócitos tipo TCD4 e TCD8), glóbulos brancos que organizam e comandam a resposta diante dos agressores. "São esses linfócitos TCD4 e TCD8 que memorizam, reconhecem e destroem os microrganismos estranhos que entram no corpo humano", informa. "Algumas pessoas têm poucos anticorpos neutralizantes circulantes, mas podem ter bastante células citotóxicas. São muito importantes esses dois tiposcaught up bet plus castresposta."

De acordo com Dias, a aids é uma doença grave, pois o HIV, seu vírus causador, ataca justamente os linfócitos TCD4, ligando-se a um componente da membrana dessa célula e penetrando no seu interior para se multiplicar. "O sistema imunológico do nosso organismo perde a capacidadecaught up bet plus castdefesa e o corpo fica mais vulnerável a doenças", explica.

O imunologista Sérgio Surugicaught up bet plus castSiqueira, da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUC-PR), lembracaught up bet plus castoutro desafio: as vacinas são diferentes umas das outras.

"Então, quando se tenta desenvolver uma contra um patógeno específico, se encontra dificuldades completamente distintas.", diz. "De um modo geral, as dificuldades são, primeiro conhecer as características moleculares do micro-organismo contra o qual se pretende proteger, depois vem a produçãocaught up bet plus castum antígeno vacinal (que é o que se introduz no organismo para gerar resposta imunológica), por fim temos que realizar testes para saber se o imunizante é seguro e eficaz (capazcaught up bet plus castgerar proteção sem causar danos graves às pessoas). Todas estas etapas custam muito tempo e dinheiro."

Dengue, zika e chikungunya

A vacina contra a dengue, por exemplo, segundo ele, apresenta dificuldades relacionadas com a segurança. "Existem quatro variantes do vírus da doença e um imunizante seguro e eficaz contra ela deve proteger contra todas elas", diz. "Se por acaso, alguém responde a três dos tipos e entracaught up bet plus castcontato com o quarto na forma selvagem, existe um risco aumentadocaught up bet plus castque este indivíduo adquira a forma grave da doença, ou seja, ao invéscaught up bet plus castproteger, a vacina pode aumentar o dano. Mas isso já está sendo resolvido com as mais recentes."

Apesar desses obstáculos, já existe uma vacina licenciada para a dengue desde 2015, mas ainda não disponível no Programa Nacionalcaught up bet plus castImunizações (PNI). Além disso, há vários gruposcaught up bet plus castpesquisa tentando desenvolver novos imunizantes para a doença. "O Brasil vem tentando produzir uma desde 2009", conta Dias. "O Instituto Butantan está conduzindo estudoscaught up bet plus castFase 3, com uma baseadacaught up bet plus castvírus atenuado e os resultados devem ser divulgadoscaught up bet plus cast2021. A companhia japonesa Takeda e a americana Merck Sharp & Dohme (MSD) também vêm trabalhando para desenvolver alguma para a dengue."

No caso da zika e chikungunya, Siqueira diz que são doenças importantes, mascaught up bet plus castincidência não tão grande no mundo, notadamente nos países mais desenvolvidos, onde estão os centros mais sofisticadoscaught up bet plus castpesquisa e desenvolvimentocaught up bet plus castvacinas. "Por isso há um certo desinteressecaught up bet plus castpesquisar e desenvolvê-las", explica. "De todos os modos, alguns desses imunizantes já estãocaught up bet plus castfasecaught up bet plus castdesenvolvimento, inclusive aqui no Brasil e logo teremos a condiçãocaught up bet plus castnos proteger contra estas doenças também."

Malária

Nas lista das enfermidades para a quais é difícil criar uma vacina está com destaque a malária. "Alémcaught up bet plus castser uma doença tropical e, por isso, não despertar interesse comercial, tem também o desafio biológico como ponto forte", diz Silva. "Ela é causada por parasitas do gênero Plasmodium, que são protozoários com ciclocaught up bet plus castvida complexo, alémcaught up bet plus castter maior complexidade estrutural e genética, se comparado a vírus e bactérias, e ainda temos entendimento limitado sobre a resposta imune gerada na infecção."

De acordo com Silva, a exposição prévia ao parasita, por exemplo, não garante imunidade, o que por si só já mostra a dificuldadecaught up bet plus castse induzir uma resposta imune eficiente, duradoura e preventiva, que é o objetivocaught up bet plus castuma vacina. "Então, para organismos mais complexos, como o Plasmodium, é ainda mais desafiador o desenvolvimentocaught up bet plus castum imunizante, porque os alvos no agente causador da doença são maiorescaught up bet plus castnúmero e complexidade", explica. "No caso da malária, o agente causador, por exemplo, apresenta fases diferentes do seu ciclocaught up bet plus castvida no hospedeiro humano. Este patógeno, portanto, acaba mudandocaught up bet plus castapresentação durante o progresso do processo parasitário. Isto tudo ajuda a explicar as dificuldadescaught up bet plus castse obter uma vacina eficiente para esta doença. Mas investimento e pesquisa podem ultrapassar esta barreiras."

De certa forma, pelo menoscaught up bet plus castparte já foram ultrapassadas. "O mundo vem investigando um imunizante para a malária há aproximadamente 30 anos", conta Dias. "Hoje temos a Mosquirix." Trata-secaught up bet plus castuma vacina, desenvolvida pela GlaxoSmithKline (GSK), uma companhia farmacêutica multinacional britânica, que foi aprovada e já está sendo usada, desde 2019, para imunizar criançascaught up bet plus cast5 a 17 meses, na África Subsaariana. "Sua eficácia é limitada [menoscaught up bet plus cast40%], mas podemos considerar como um grande avanço, já que levou quase três décadas para seu estudo, testes e registros", completa Paulo Sérgio Ramoscaught up bet plus castAraújo,

Apesar das dificuldadescaught up bet plus castdesenvolver vacinas para algumas doenças, os pesquisadores dizem que para nenhuma delas isso é impossível. "Impossível é uma perspectivacaught up bet plus castmomento, não uma realidade", diz Siqueira. "O que não pode ser feito (ou não é prioridade) hoje, poderá ser amanhã. O desenvolvimentocaught up bet plus castimunizantes dependecaught up bet plus castpesquisas sofisticadas e muitos recursos."

O mecanismo geralcaught up bet plus castação das vacinas é conhecido há muito tempo, no entanto, lembra ele. "Deste modo, tornar uma possível depende muito maiscaught up bet plus castuma concentraçãocaught up bet plus castesforços do que propriamentecaught up bet plus castuma dificuldade técnica", explica. "Obviamente que existem patógenos que porcaught up bet plus castnatureza, exigem uma estratégiacaught up bet plus castprodução (aquilo que chamamoscaught up bet plus castplataforma) mais complexa, cara e demorada para ser obtida, contudo eu não diria que um determinado imunizante é impossível. Nunca."