KRAS, a proteína 'maldita' do câncer que é o alvo das pesquisas para tratamentos modernos:joga bet apk

Alvo prioritário por 40 anos

A proteína codificada por esse gene faz parte da família das oncoproteínas RAS (HRAS, NRAS e KRAS). Das três, a KRAS é a que se encontra mutadajoga bet apkforma mais frequente no câncer: está presentejoga bet apkaproximadamente 1joga bet apkcada 4 pacientes.

Por esta razão, tem sido um dos principais alvos terapêuticos no combate a esta doença desde ajoga bet apkdescobertajoga bet apk1982.

As mutações na proteína KRAS se concentramjoga bet apkumajoga bet apksuas moléculas constituintes, o aminoácido 12 — embora também possa ocorrer no 13 e no 61 —, e desencadeiam a ativação permanente da proteína.

Como consequência, são ativadas maisjoga bet apk10 cascatasjoga bet apksinalização envolvidas na proliferação tumoral e na metástase.

Desdejoga bet apkdescoberta, foram estudadas várias estratégias para tentar bloquear a atividade do KRAS mutante, mas fazer issojoga bet apkforma direta tem revelado uma grande complexidade, tanto pelas características da própria proteína quanto pela alta toxicidade gerada pelos medicamentos.

Por isso, a aprovação dos inibidoresjoga bet apkKRAS como tratamento é aguardada há quatro décadas.

Finalmente chegam as primeiras drogas

Em maiojoga bet apk2021, o primeiro inibidorjoga bet apkKRAS recebeu a aprovação da FDA, órgão reguladorjoga bet apkalimentos e medicamentos dos EUA

Ele atua especificamente contra a mutação KRASG12C para o tratamento do câncerjoga bet apkpulmão e recebeu o nome comercialjoga bet apkSotorasib (AMG510).

Meses depois,joga bet apkjaneirojoga bet apk2022, a Agência Europeiajoga bet apkMedicamentos (EMA, na siglajoga bet apkinglês) também aprovou o Sotorasib.

Além disso, a FDA está avaliando a aprovaçãojoga bet apkoutro inibidor contra a mesma mutação, o Adagrasib (MRTX 849), que poderia ser comercializadojoga bet apkbreve.

A mutação G12C (que consiste na alteração do aminoácido glicina na posição 12 por uma cisteína) é a mais frequentejoga bet apkpacientes com câncerjoga bet apkpulmãojoga bet apkcélulas não pequenas com KRAS mutado, que representam aproximadamente 13%joga bet apktodos os pacientes com esse tipojoga bet apkcâncer.

Também está presentejoga bet apkalguns pacientes com câncer colorretal ejoga bet apkpâncreas, emborajoga bet apkuma porcentagem muito menor.

Atualmente, existem maisjoga bet apk100 ensaios clínicosjoga bet apkpacientes com câncerjoga bet apkpulmão e colorretal para testar drogas que bloqueiam o KRAS ou as proteínas relacionadas àjoga bet apkatividade.

Um dos alvos importantes para deter o efeito dessa oncoproteína é o receptor do fatorjoga bet apkcrescimento epidérmico (EGFR, na siglajoga bet apkinglês), que é o mitógeno responsável pela ativação do KRAS. Em outras palavras, o sinal que ativa a proteína.

Alvos alternativos

Apesarjoga bet apka proteína KRAS mutada ter sido um alvo difícil do pontojoga bet apkvista farmacológico — chegando a ser considerada inacessível por várias décadas —, as proteínas relacionadas àjoga bet apkativação têm sido objetojoga bet apknumerosos estudos como alvos alternativos e mais acessíveis.

Esses trabalhos permitiram ampliar o arsenaljoga bet apkdrogas experimentais para inibir essa oncoproteína tão letal e seus colaboradores.

1. Inibidoresjoga bet apkproteínas envolvidas na ativação do KRAS. SHP2 é uma fosfatase (um tipojoga bet apkenzima) conhecida por promover a sobrevivênciajoga bet apkcélulas tumorais.

Embora os inibidores desenvolvidos contra essa molécula tenham mostrado eficácia limitada como tratamento único,joga bet apkcombinação com terapias direcionadas a outras proteínas permitiu melhorarjoga bet apkeficácia.

Outra moléculajoga bet apkestudo é a SOS1, que tem papel fundamental na ativação do KRAS. Sua inibição diminuiria a atividade da proteína e favoreceria a remissão do crescimento tumoral.

2. Inibidoresjoga bet apkproteínas ativadas por KRAS. O KRAS ativa as viasjoga bet apksinalização celular que permitem que as células tumorais sobrevivam, proliferem e invadam outros tecidos (metástase).

O bloqueio dessas vias mediante a inibiçãojoga bet apkalgumas das proteínas envolvidas, como ERK ou mTOR, poderia permitir o controle da atividade pró-tumoral do KRAS.

Em outras palavras, se atacarmos os diretores ou mensageiros do KRAS, poderíamos anular seu efeito. Mas, assim como nos filmesjoga bet apkação, quando o protagonista tenta desarmar uma bomba, é preciso tomar cuidado com o fio que vai ser cortado.

Bloquear as proteínas envolvidas na sinalização do KRAS pode ter efeitos colaterais importantes, uma vez que essas proteínas também são relevantesjoga bet apkoutros processos fisiológicos.

A luta continua

O principal desafio atual é melhorar a eficácia dos inibidores já desenvolvidos.

A combinação entre eles, ou com diferentes drogas antitumorais, poderia ajudar não só a desenvolver terapias mais eficientes, como também a evitar a resistência a drogas que acontece quando se usa um único agente terapêutico.

Outro desafio fundamental é buscar novos inibidores que permitam silenciar o KRAS, independentementejoga bet apksua mutação específica.

Uma das estratégias terapêuticas mais promissoras é a imunoterapia — ou seja, o uso do próprio sistema imunológico do paciente para atacar as células tumorais que carregam uma ou várias mutações.

É o caso das vacinas, que também trabalhamosjoga bet apknosso grupojoga bet apkpesquisa, ou da terapia com células T (CART), ou seja, glóbulos brancos do paciente reprogramados para atacar seletivamente as células malignas.

E, finalmente, a terapia genética usando a tecnologia CRISPR/Cas9, destinada a silenciar ou reparar o gene mutado, também poderia encurralar essa oncoproteína tão evasiva.

O desenvolvimentojoga bet apkdrogas eficazes para bloquear o KRAS e as viasjoga bet apksinalização relacionadas será um marco muito importante no tratamentojoga bet apkmuitos tumores.

Poderia até curar alguns tiposjoga bet apkcâncer que atualmente têm um prognóstico ruim, como ojoga bet apkpâncreas.

*Rosana Simón Vázquez é doutorajoga bet apkbioquímica e biologia molecular. Pesquisadora na áreajoga bet apknanomedicina e imunologia na Universidadejoga bet apkVigo, na Espanha.

Lara Diego González é pesquisadorajoga bet apkapoio à pesquisa. Grupojoga bet apkTransplante e Autoimunidade do Hospital Universitário Marquésjoga bet apkValdecillay, na Espanha.

Este artigo foi publicado originalmente no sitejoga bet apknotícias acadêmicas The Conversation e republicado aqui sob uma licença Creative Commons. Leia aqui a versão original (em espanhol).

- Este texto foi publicadojoga bet apkhttp://vesser.net/geral-64102626