A polêmica teoria que liga infecções a Alzheimer:pampa27 poker

Podemos estar testemunhando uma revolução similar na nossa compreensão do malpampa27 pokerAlzheimer. O estilopampa27 pokervida e fatores genéticos certamente participam do desenvolvimento da doença. Mas parece cada vez mais possível que alguns vírus e bactérias comuns - similares aos que causam aftas e periodontite - possam, a longo prazo, causar a mortepampa27 pokertecido neural e o contínuo declínio cognitivo. Se isso for confirmado, as infecções podem ser uma das principais causas da demência.

Como ocorreu com a teoria dos germes causadorespampa27 pokerúlceras e câncer, esta hipótese já foi considerada uma espéciepampa27 pokerheresia - mas uma sériepampa27 pokerdescobertas irrefutáveis despertou o interesse pela contribuição dos micróbios para a demência.

"Existe uma quantidade muito maiorpampa27 pokerestudos sendo realizados agora,pampa27 pokercomparação com apenas cinco anos atrás", afirma Ruth Itzhaki, professora emérita da Universidadepampa27 pokerManchester, no Reino Unido, que passou três décadas pesquisando a influência das infecções sobre o malpampa27 pokerAlzheimer.

A hipótese inspirou o teste clínicopampa27 pokerum medicamento que poderá combater a infecção antes que ela assole o cérebro, o que reduz radicalmente o riscopampa27 pokersenilidadepampa27 pokeridade avançada. E podem surgir muitos outros tratamentos novospampa27 pokerbreve.

Mas essa nova compreensão do malpampa27 pokerAlzheimer poderá ainda demorar para vir. Existem muitas formaspampa27 pokerdemência, mas Alzheimer representa 60-70% dos casos. Em todo o mundo, isso representa cercapampa27 pokersete milhõespampa27 pokernovos diagnósticos todos os anos,pampa27 pokerpessoas que precisam desesperadamentepampa27 pokernovos tratamentos para retardarpampa27 pokerdebilitação.

O nome da doença é uma homenagem ao médico alemão Alois Alzheimer. Em 1906, ele observou o acúmulopampa27 pokerplacas no cérebropampa27 pokeruma mulher com 55 anospampa27 pokeridade, Auguste Deter, que sofriapampa27 pokerperdapampa27 pokermemória, problemaspampa27 pokerlinguagem e comportamento imprevisível.

Sabemos agora que essas placas são compostaspampa27 pokeruma proteína chamada beta-amiloide. Acredita-se que as placas sejam tóxicas para as células cerebrais e dificultem as conexões sinápticas importantes para a sinalização neural. O acúmulopampa27 pokerplacaspampa27 pokerbeta-amiloide pode também causar acúmulo entre as célulaspampa27 pokeremaranhadospampa27 pokeroutra proteína, tau, que pode causar a morte dos neurônios e é aparentemente acompanhada por inflamações disseminadas no cérebro, que aumentam as lesões.

A "hipótesepampa27 pokerbeta-amiloide" inspirou incontáveis tentativaspampa27 pokerdrogas destinadas a decompor essas placas tóxicas. Mas essas pesquisas terminarampampa27 pokermuitas desilusões, sem produzir as melhorias desejadas do prognóstico dos pacientes.

Isso levou algumas pessoas a se perguntar se a hipótesepampa27 pokerbeta-amiloide poderia estar omitindo alguma parte importante da história. "As placas observadas por Alzheimer são a manifestação da doença e não a causa", afirma o cientista geriatra Tamas Fulop, da Universidadepampa27 pokerSherbrooke, no Canadá.

Os cientistas que estudam o malpampa27 pokerAlzheimer também vêm se esforçando para explicar por que algumas pessoas desenvolvem a doença e outras, não. Estudos genéticos demonstram que a presençapampa27 pokeruma variante genética - APOE4 - pode aumentar enormemente as possibilidadespampa27 pokeralguém acumular as placaspampa27 pokeramiloide e desenvolver a doença. Mas a variante genética não define o destinopampa27 pokeruma pessoa, pois muitos podem ser portadorespampa27 pokerAPOE4 sem sofrer neurodegeneração significativa.

Deve haver fatores ambientais necessários para detonar a bomba-relógio genética, ativando o acúmulo das placas tóxicas e dos emaranhadospampa27 pokerproteínas.

Evidências precoces

Alguns micróbios poderão agir como gatilhos? Esta é a premissa central da hipótesepampa27 pokerinfecção.

Itzhaki saiu na frente com seus exames sobre a participação do vírus da herpes simples (HSV1), que é mais conhecido por causar aftas na pelepampa27 pokervolta da boca. É importante observar que esse vírus é conhecido por permanecer dormente por anos, até que épocaspampa27 pokerestresse ou problemaspampa27 pokersaúde causempampa27 pokerreativação - gerando um novo surto das bolhas características.

Embora se soubesse há muito tempo que esse vírus poderia infectar o cérebro - gerando um inchaço perigoso conhecido como encefalite, que exige tratamento imediato -, acreditava-se que fosse um evento muito raro. Até que, no início dos anos 1990, os examespampa27 pokertecidos post-mortem realizados por Itzhaki revelaram que uma quantidade surpreendentepampa27 pokerpessoas exibiu sinaispampa27 pokerHSV1 no seu tecido neural, sem que elas tenham sofridopampa27 pokerencefalite.

É importante observar que o vírus não parecia ser um risco para pessoas não portadoras da variante genética APOE4, pois a maioria delas não desenvolvia a demência. Nem a presençapampa27 pokerAPOE4 fazia muita diferença para o risco das pessoas sem a infecção. Na verdade, comprovou-se que o importante era a combinaçãopampa27 pokerambos.

De forma geral, Itzhaki estima que os dois fatorespampa27 pokerrisco aumentempampa27 poker12 vezes a probabilidadepampa27 pokeruma pessoa desenvolver Alzheimer,pampa27 pokercomparação com as pessoas que não possuem a variante genética ou a infecção latente no cérebro.

Itzhaki formulou a hipótesepampa27 pokerque isso se devia à reativação repetida do vírus latente - que,pampa27 pokercada episódio, invade o cérebro e,pampa27 pokeralguma forma, aciona a produçãopampa27 pokerbeta-amiloide, até que,pampa27 pokeralgum momento, as pessoas começam a exibir o declínio cognitivo que marca o início da demência. "Acho que é preciso haver a ativação repetida e os danos acumulados para explicar o transcurso da doença a longo prazo", segundo ela.

Itzhaki afirma que suas descobertas receberam alto graupampa27 pokerceticismopampa27 pokeroutros cientistas. "Enfrentamos enormes dificuldades para publicá-las", segundo ela. Itzhaki conta que muitos consideraram que os experimentos estavam contaminadospampa27 pokeralguma forma, gerando resultados ilusórios. Mas ela havia tomado os cuidados necessários para evitar essa possibilidade e a relação aparente entre as infecções com HSV1 e o malpampa27 pokerAlzheimer foi posteriormente reproduzidapampa27 pokerdiversas populações diferentes.

Um documento publicadopampa27 poker2021 examinou grupospampa27 pokerpessoas nas cidades francesaspampa27 pokerBordeaux, Dijon, Montpellier epampa27 pokeráreas rurais da França. Rastreando-se certos anticorpos, foi possível detectar quem havia sido infectado pelo vírus da herpes simples.

Os pesquisadores concluíram que a infecção praticamente triplicou o riscopampa27 pokerdesenvolvimentopampa27 pokermalpampa27 pokerAlzheimerpampa27 pokerportadorespampa27 pokerAPOE4 ao longopampa27 pokerum períodopampa27 pokeracompanhamentopampa27 pokersete anos - mas não causou efeitos sobre as pessoas que não eram portadoras do gene.

"O vírus da herpes somente conseguiu produzir efeitos prejudiciais na presençapampa27 pokerAPOE4", afirma Catherine Helmer, da Universidadepampa27 pokerBordeaux, na França, que conduziu a pesquisa.

Mas, até o momento, a evidência mais convincente da hipótesepampa27 pokerinfecção surgiu com um grande estudo realizadopampa27 pokerTaiwan e publicadopampa27 poker2018, que examinou o progressopampa27 poker8.362 pessoas portadoras do vírus da herpes simples.

Basicamente, alguns dos participantes receberam drogas antivirais para tratar a infecção. Como previsto pela hipótesepampa27 pokerinfecção, esse procedimento reduziu o riscopampa27 pokerdemência. De forma geral, as pessoas que tomaram a medicação a longo prazo apresentaram probabilidade cercapampa27 poker90% menorpampa27 pokerdesenvolvimentopampa27 pokerdemência ao longo do períodopampa27 pokerestudopampa27 poker10 anos que os participantes que não haviam recebido tratamento parapampa27 pokerinfecção.

"Esse resultado é tão surpreendente que é difícilpampa27 pokeracreditar", afirma Anthony Komaroff, professor da Faculdadepampa27 pokerMedicinapampa27 pokerHarvard e médico sênior no Hospital Brigham e Womenpampa27 pokerBoston, nos Estados Unidos, que analisou recentemente o estado atual das pesquisas sobre a hipótesepampa27 pokerinfecção para a revista da Associação Médica Norte-Americana.

Ele permanece cauteloso para não confiar excessivamentepampa27 pokernenhum estudo isolado, mas agora está convencidopampa27 pokerque a ideia precisa receber mais atenção. "É um resultado tão dramático que precisa ser seriamente considerado", afirma ele.

Komaroff não conhece objeções à teoria. "Nunca ouvi nenhuma e nem mesmo os principais especialistaspampa27 pokerAlzheimer do mundo, que têm dúvidas sobre a hipótesepampa27 pokerinfecção, oferecem alguma razão para que ela seja considerada um absurdo", afirma ele. Simplesmente precisamospampa27 pokermais estudos que forneçam evidências diretas dessa correlação, segundo ele, para poder convencer os céticos.

À medida que crescia o interesse pela hipótesepampa27 pokerinfecção, os cientistas começaram a pesquisar se outros patógenos poderiam desencadear reações similares - com conclusões fascinantes.

Um estudopampa27 poker2017 sugeriu que o vírus responsável pela herpes-zóster e pela catapora pode aumentar moderadamente o riscopampa27 pokermalpampa27 pokerAlzheimer. Existem também evidênciaspampa27 pokerque Porphyromonas gingivalis - a bactéria responsável pela periodontite - pode acionar o acúmulopampa27 pokerbeta-amiloide, o que pode explicar por que más condiçõespampa27 pokersaúde dental podem prever o declínio cognitivo das pessoaspampa27 pokeridade avançada.

E até alguns fungos podem penetrar no cérebro e acionar a neurodegeneração. Se o papel desses micróbios como causadores da doença for confirmado, cada descoberta poderá inspirar novos tratamentos.

Os cientistas que estudam a hipótesepampa27 pokerinfecção também começaram a pesquisar explicações dos mecanismos fisiológicos. Suas explicações baseiam-se na descoberta surpreendentepampa27 pokerque beta-amiloide pode agir como uma espéciepampa27 pokermicrobicida que combate os patógenos no cérebro.

Estudospampa27 pokerFulop e outros demonstram, por exemplo, que a proteína pode ligar-se à superfície do vírus da herpes simples, o que aparentemente captura o patógenopampa27 pokeruma redepampa27 pokerfibras minúsculas e evita que ele se conecte às células.

A curto prazo, isso poderá ser muito vantajoso, evitando que a infecção saiapampa27 pokercontrole e apresente risco imediato à vida das pessoas. Mas, se o patógeno for reativado repetidamentepampa27 pokerépocaspampa27 pokertensão, poderá haver acúmulopampa27 pokerbeta-amiloide nas placas tóxicas, lesionando as células que se destina a proteger.

A forma como a variante genética APOE4 se enquadra nesse processo permanece desconhecida. Talvez ela altere a susceptibilidade das nossas células a infecções. Ou talvez ela impeça a limpeza e o reparo dos danos neurais após a desativação do patógeno. De qualquer forma, a consequência seria o aumento da degeneração neural.

Pode parecer estranho que os seres humanos tenham evoluído um sistemapampa27 pokerdefesa capazpampa27 pokercontra-atacar dessa forma. Mas o riscopampa27 pokerdesenvolver Alzheimerpampa27 pokeridade avançada - depois que já tivemos a possibilidadepampa27 pokerreproduzir-nos - teria sido muito menos importante para a sobrevivência da nossa espécie que o risco imediatopampa27 pokeruma infecção cerebral completa durante a nossa juventude.

"Se a beta-amiloide foi conservada na evolução, provavelmente ela tem alguma função favorável à preservação da espécie - e a proteção contra infecções no cérebro certamente pode ser essa função", afirma Komaroff. Podemos agora estar convivendo com as consequênciaspampa27 pokerum compromisso entre a proteção imediata a curto prazo e o riscopampa27 pokerdoenças crônicas a longo prazo.

Ameaça dupla

Durante a atual pandemia, alguns cientistas começaram a preocupar-se com a possibilidadepampa27 pokeraumento do riscopampa27 pokerdemência pelo coronavírus.

Cientistas da Faculdadepampa27 pokerMedicina Monte Sinai,pampa27 pokerNova York, nos Estados Unidos, advertiram na publicação Journal of Alzheimer's Diseasepampa27 poker2020 que "é possível que venha a existir uma população com predisposição desconhecida à neurodegeneração devido ao ingresso silencioso do vírus no cérebro".

Até o momento, existem alguns sinaispampa27 pokerque infecções pela covid-19 podem causar lesões neurais. Em um recente encontro da organização norte-americana Alzheimer's Association, por exemplo, pesquisadores apresentaram uma análisepampa27 pokeramostraspampa27 pokersangue retiradaspampa27 pokerpacientes sem outros problemaspampa27 pokersaúde, recuperando-sepampa27 pokercovid-19. Eles encontraram altos níveispampa27 pokersubstâncias que frequentemente acompanham o desenvolvimentopampa27 pokermalpampa27 pokerAlzheimer.

Esta poderá ser mais uma consequência da invasão geral no corpo, incluindo o aumento das inflamações decorrentes da doença. Mas alguns estudos com animais e análisespampa27 pokerautópsias humanas sugerem que o coronavírus pode invadir o cérebro. E experimentospampa27 pokerlaboratório indicam que essa infecção, porpampa27 pokervez, pode acionar lesões neurais.

Em um estudo surpreendente, Jay Gopalakrishnan, da Universidade Heinrich-Heinepampa27 pokerDusseldorf, na Alemanha, e seus colegas criaram uma sériepampa27 poker"organoides cerebrais" - tecido cerebralpampa27 pokerminiatura, cultivadopampa27 pokerlaboratório - e os expuseram ao vírus. Eles observaram notáveis mudanças das proteínas tau, que são associadas ao malpampa27 pokerAlzheimer, e aumento da morte neuronal, após a infecção com o vírus.

Essas descobertas despertaram o alarme para Tamas Fulop. "O Sars-Cov-2 pode agir exatamente como o HSV-1", defende ele. Mas outros - incluindo Gopalakrishnan - são mais cautelosos. "Demonstramos que o vírus pode infectar neurônios humanos e causar algum tipopampa27 pokertensão neuronal", afirma ele. "E isso pode ter efeitos inesperados." Mas muitas outras pesquisas serão necessárias para determinar os riscospampa27 pokerdoenças neurológicas a longo prazo.

Três décadas após suas pesquisas iniciais, Ruth Itzhaki espera que possamos agora ver o desenvolvimentopampa27 pokermais testes clínicospampa27 pokernovos tratamentos,pampa27 pokeruma tentativapampa27 pokerreproduzir as observaçõespampa27 pokerpacientespampa27 pokerHSV1 que receberam medicação antiviralpampa27 pokerTaiwan.

Um estudopampa27 pokerNova York, nos Estados Unidos, já está pesquisando o usopampa27 pokervalaciclovir - uma medicaçãopampa27 pokercombate à herpes -pampa27 pokerpacientes com malpampa27 pokerAlzheimer leve. Os participantes devem passar por uma sériepampa27 pokertestes cognitivos depoispampa27 poker52 e 78 semanas. Se os que receberam a substância sofrerem declíniopampa27 pokercognição mais lento que os que receberam placebo, o teste fornecerá evidências convincentes da eficácia do tratamento - e da hipótesepampa27 pokerinfecção,pampa27 pokerforma mais ampla. "É o primeiro teste desse tipo", segundo Itzhaki.

Se realmente for comprovado que as drogas antivirais são eficazes, elas poderão fornecer proteção para uma quantidade enormepampa27 pokerpessoas. Itzhaki calcula que cercapampa27 poker18% das pessoas com 30 a 40 anospampa27 pokeridade são portadoras da variante genética APOE4 e também possuem infecçãopampa27 pokerHSV1 latente, o que as colocapampa27 pokerrisco muito maiorpampa27 pokerAlzheimer nas próximas décadas.

O sucesso das drogas contra a herpes poderá também estimular esforçospampa27 pokertratamento dos diversos outros tipospampa27 pokerinfecção que podem contribuir para o riscopampa27 pokerAlzheimerpampa27 pokercertos pacientes. E, eventualmente, os médicos podem ser capazespampa27 pokermelhor selecionar as pessoaspampa27 pokeracordo com os vários micróbios diferentes que elas podem ter no cérebro - e controlar as infecções antes que elas tenham tempopampa27 pokercausar danos mais sérios.

Durante nossa conversa, Itzhaki expressou repetidamentepampa27 pokerfrustração pelo progresso não ter vindo mais cedo. Se esses tratamentos ajudassem uma parcela dos sete milhõespampa27 pokerpessoas que desenvolvem malpampa27 pokerAlzheimer todos os anos, haveria um enorme impacto sobre a saúde mundial.

"Depoispampa27 poker30 anospampa27 pokerdificuldades para obter financiamento e publicação, fico muitas vezes surpresa ao ver quantas pessoas poderiam ter se beneficiado se esses tratamentos fossem testados mais cedo", afirma ela. "Isso me toca profundamente."

*David Robson é escritorpampa27 pokerciências residentepampa27 pokerLondres. O seu próximo livro, O efeito da expectativa: como o seu pensamento pode transformar apampa27 pokervida (em tradução livre do inglês) será publicado pela editora britânica Canongate/Henry-Holt no iníciopampa27 poker2022. Sua conta no Twitter é @d_a_robson.

Leia a íntegra desta reportagem (em inglês) no site BBC Future.

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